虚拟筛选,指通过计算机技术对化合物分子进行预筛选,其优势是不消耗实际样品,可降低筛选成本,并且考虑化合物分子的药动学性质和毒性,增加筛选的内涵。
虚拟筛选技术分类,根据靶点的结构知识,把基于靶点结构的虚拟筛选称为分子对接,把基于配体相似性的虚拟筛选称为药效基团搜寻。
分子对接,起源于受体—配体的锁和钥匙模型, 其过程是通过能量匹配和空间匹配,预测出复合物的结构。可通过“5倍律经验规则”对筛选库进行过滤,降低筛选时间。常用软件有DOCK,自带打分函数用于评价对接结果。AUTODOCK,采用格点对接,提高了计算速度。除此之外,还有FlexX、GOLD、Affinity等,都有自己的打分函数
分子对接尚未完全解决的问题,溶剂化效应、分子的柔性、打分函数。
基于结构的分子对接主要过程:1靶点结构预处理 2.小分子数据库的预处理 3.分子对接 4.打分函数
靶点结构预处理:1.靶点的检验 2.靶点的处理 3.确定靶点的配体结合口袋
靶点的处理:1.补齐晶体结构中缺失原子和残基 2.为大分子加上氢,并分配电荷 3.确定带点残基的质子化状态 4.去除不重要小分子
确定靶点的配体结合口袋:1.靶点分子为复合物,为配体中心的5-7Å区域内的氨基酸残基 2.靶点分子不是复合物,根据同源蛋白或定点突变的数据确定 3.实验数据未知,利用软件搜寻