结合自由能计算（一）
蛋白质是构成生物的基础物质之一，它可以通过与其它分子的相互作用来发挥特定的生物学功能。事实上，许多生命活动都是由相互作用的蛋白质的调节来完成的。例如，转录起始因子之间的相互作用调控着生物体内的的基因表达；磷酸化激酶与其受体结合，可以使细胞外的信号传至细胞内；抗原与抗体的相互作用，保护着机体的健康。
1953年，沃森和克里克发现了DNA的双螺旋结构，1958年，英国科学家John Kendrew和Max Perutz首次采用X-射线衍射法得到了高分辨率的肌红蛋白和血红蛋白的三维结构，并获得了1962年诺贝尔奖，从此将整个生物学推进到以核酸和蛋白质为中心的结构生物学时代。现代生物学的发展从传统生物学，如生物圈、生态系统、群落、个体、系统、器官、组织和细胞，深入到分子生物学和结构生物学，如分子和亚分子，以及电子结构层次的量子生物学。目前，生命现象的分子水平和微观机制的研究成为了非常活跃并具有挑战性的领域。该领域采用生物、物理、数学、计算机科学和化学等多学科的交叉融合，以及实验研究和理论研究相结合的方法。其中，对生物大分子体系机器相互作用进行理论计算的方法占有重要的地位，它可以在分子和电子结构层次上解释许多生命现象和本质，在某些方面已经成为实验研究难以替代的手段。
1 生物大分子体系结合自由能研究的背景及意义
在生物学的研究中，分子间的非共价键相互作用是十分重要的，生命过程中涉及到的许多生物学功能均与生物大分子和其它分子之间的识别密切相关，如激素与受体的识别、RNA转录、药物的作用机理等。研究这些非共价键的分子识别问题具有很重要的应用价值。
在基于结构的药物设计方法中，分子对接是研究药物分子与蛋白质相互作用的重要手段。而分子对接面临的两个问题是，如何找到最佳的结合位置以及如何评价配体与受体对接后的结合强度。大多数药物以及生物分子的活性都是通过非共价键的方式与受体大分子的相互作用表现出来的，因此受体和配体之间的结合自由能（binding free energy）的预测是计算机辅助药物设计的核心问题之一。精确的结合自由能预测方法能够大大提高药物设计的效率，自由能的正负值决定了反应的可能性问题，而自由能的绝对值大小则决定了反应的趋势和强度，因此，自由能对于理解各种化学现象是必需的。在过去的30年中，随着计算机辅助药物设计方法以及配体-受体理论研究的不断进步，自由能预测方法研究受到广泛的关注。
分子动力学（MD）模拟是一种计算机模拟技术，是研究生物大分子结构与功能关系的重要技术之一。MD模拟可以得到生物体系的各种构象数据，进而根据统计力学原理可以求得各种热力学性质参数，如熵、焓、热容等，其中最重要的是自由能的计算。蛋白质折叠的自由能计算和结合自由能计算是生物化学中的一个经典问题，自由能的大小可以用来判断体系不同状态的稳定性，这种方法已经用于蛋白质模拟的多方面研究中，如蛋白质与配体的相互作用、蛋白质的定点突变、核算结构以及溶剂化效应等，因此结合自由能的计算是一项非常有应用价值的计算机模拟技术。在接下来的几天种，我们将简单介绍结合自由能计算方法的理论基础，并给出基于MM/PBSA方法的配体-受体相互作用的结合自由能计算的步骤，期望读者能在短时间内掌握并使用该方法。
