四川魔德科技有限公司
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计算机辅助药物设计存在的必要性

博客文章

据统计,一款新药的研发通常需要花费5-10亿美金,需消耗10-15年甚至更长的研发时间,而且有很大的偶然性和盲目性,可见研发成本高、周期长、回报率低是目前新药开发的三座大山,且新药研发涉及系统生物学、药理学、生物信息学、分子生物学、药物化学、医学等多学科知识,复杂程度极高,未知性极强。目前,人工智能的大数据时代已经到来,新型药物的研发也亟需不断的更新与融合进时代发展,我们要运用数字化创新提高药物研究的成功率并降低研发成本。

药物设计方法

计算机辅助药物设计是21世纪初兴起的一门新兴学科,融合了计算机科学、化学、生物学等学科知识,是要通过联合计算机技术来推进新药研究与开发的进程,缩短药物研发周期,提高成功率。在目前的大数据时代, 计算机辅助药物设计的飞速发展将药学研究引领进入了分子水平的精准药物设计时代,该技术可以大大缩短新药的开发周期,降低开发成本,是我国医药产业摆脱依赖仿制,缩小与世界先进水平之间的差距的重要手段。在该技术的推动与发展之下,许多新药被研发且成功上市,自此该技术不仅得到了社会与大众的广泛认可,也被视为药物分子设计过程中不可或缺的一部分。

计算机辅助药物设计教材
2022年5月24日/通过: admin
https://www.modekeji.cn/wp-content/uploads/2022/05/图片.png 142 198 admin http://www.modekeji.cn/wp-content/uploads/2022/05/MD-logo-300x129.png admin2022-05-24 14:46:222022-05-24 15:32:36计算机辅助药物设计存在的必要性

Cell Reports | UMPylation修饰在关键时刻保细菌一命

博客文章, 成功案例

​合作单位:ShandongFirst Medical University & Shandong Academy of Medical Sciences

魔德科技:采用分子模拟方法研究YdiU蛋白与UTP/ATP的分子识别

参考文献:Cell Report. 2020, 32(12), 108161. DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108161(IF = 12.60)

  • 背景

沙门氏菌对周围环境的变化具有比较明显的感受,为了适应这种变化,细菌会调整胞内的生命活动。蛋白的翻译后修饰(PTMs)是一种可以迅速传导胞内信号的方式,参与了细菌体内多种生命活动过程,其中磷酸化和乙酰化是常见的PTMs类型。随着实验技术的不断发展,有一些其他的PTMs类型被鉴定出来,但是对于新型的PTMs类型,其在细菌生命活动中的产生方式和功能尚不清楚。

本研究报道了一种YdiU蛋白催化的新型PTMs类型——单磷酸尿苷酸化修饰(UMPylation)。通过解析晶体结构发现UMPylation主要发生在蛋白的酪氨酸和组氨酸上。另外研究表明,当体内的ATP不足时,YdiU蛋白可以利用另一种核苷酸UTP来实现对蛋白的UMPylation修饰,并且在Mn2+离子存在下,可以显著提高YdiU蛋白与UTP的亲和力,而对于ATP却没有明显的作用。由于目前实验条件的限制,可以获得YdiU-ATP的晶体结构(PDB ID: 6LNA),但很难获得YdiU-UTP的晶体结构。

  • 方案设计

鉴于目前实验条件很难获得YdiU-UTP的晶体结构,为了深入研究YdiU利用UTP进行UMPylation修饰的作用机制,经与四川魔德科技(www.modekeji.cn)技术团队深入沟通,拟基于YdiU-ATP的晶体结构,采用分子模拟方法获得YdiU与UTP的复合物结构,并研究Mn离子对ATP和UTP与YdiU蛋白亲和力的影响。

  • 主要结果

1、偶然发现: UMP而非AMP

YdiU蛋白家族是广泛存在与细菌中的保守蛋白家族,被预测为无活性的“假激酶”,是最具研究价值的未知功能蛋白家族之一。在本文之前,一直认为该类蛋白家族可能具有催化蛋白单磷酸腺苷酸化(AMPylation)修饰的活性。但本文在研究YdiU蛋白的功能时,发现只有在压力应激条件下,沙门氏菌才启动YdiU蛋白的表达,深入分析之后,发现YdiU蛋白表达之后,沙门氏菌体内46个蛋白中均发现了一种新型的蛋白结构修饰——UMPylation,却并没有发现AMPylation修饰的蛋白。

图1 YdiU蛋白在ATP缺乏时进行UMP修饰的示意图



2、YdiU-UTP催化UMPylation修饰的机制研究

进一步研究发现,UMPylation修饰主要发生在蛋白的酪氨酸和组氨酸上,周围还存在大量的疏水氨基酸和负电荷氨基酸。另外还发现Mn2+离子在UMPylation修饰过程中具有非常重要的作用。亲和力数据表明Mn2+可以显著提高YdiU与UTP的亲和力,而对ATP的亲和力却没有显著作用。但实验手段难以解析获得YdiU-UTP-Mn2+的晶体结构。因此本研究采用分子动力学模拟方法构建并优化了YdiU-UTP-Mn2+的模型。

分子动力学模拟结果表明,UTP与YdiU的结合明显更强,主要体现在Mn2+离子与周围氨基酸残基的配位作用。如下图所示,在YdiU-ATP-Mn2+体系中,Mn1离子只与周围3个氧原子配位,Mn2与周围4个氧原子配位,而在YdiU-UTP-Mn2+体系中,2个Mn离子均与周围的氧原子形成了5个配位。另外,通过对比ATP和UTP与YdiU-Mn2+的结合模式,可以发现D246在与Mn的配位出现了比较明显的变化,在UTP体系中,D246更容易与Mn2+离子配位。通过计算结合自由能也可以发现,ATP和UTP与YdiU的结合自由能分别为-25.93kcal/mol和-28.61 kcal/mol。

综上所述,通过分子模拟研究,可以发现,ATP和UTP与YdiU-Mn2+的结合模式有一定程度的差异,主要体现在Mn离子的配位和D246的构象变化,这可能是YdiU蛋白与UTP亲和力更强的主要原因之一。

图2ATP/UTP与YdiU-Mn2+的结合模式图


表1ATP和UTP与YdiU蛋白的结合自由能的贡献




3、UMPylation修饰调控分子伴侣功能

为了进一步研究UMPylation修饰调控分子伴侣的机制,本研究分析了UMPylation修饰的具体氨基酸位点,发现UMPylation修饰位点均发生在分子伴侣与底物或辅因子结合的界面上。

研究表明,YdiU的UMPylation修饰可以明显抑制DnaK和GrpE的结合,同时还阻碍了GroEL与底物的结合。研究证明,UMPylation修饰作为一种负调控机制可以关闭分子伴侣的功能。

图3 UMPylation修饰可以阻止伴侣蛋白与底物或辅因子的结合

  • 看点

当细菌遭受压力环境时,分子伴侣的功能主要是帮助损伤的蛋白进行快速修复,这个过程会消耗大量的ATP。本研究发现,在压力环境下,细胞内的ATP严重不足,这时YdiU蛋白可以在UTP的作用下,发挥UMPylation修饰的功能,对分子伴侣蛋白进行修饰,关闭其修复功能。进而保护细菌在压力环境下,不会因为ATP大量消耗而衰竭致死。

2022年5月13日/通过: admin
https://www.modekeji.cn/wp-content/uploads/2022/05/21109.png 504 706 admin http://www.modekeji.cn/wp-content/uploads/2022/05/MD-logo-300x129.png admin2022-05-13 18:00:402022-05-13 23:30:29Cell Reports | UMPylation修饰在关键时刻保细菌一命

分子对接之后为什么要跑MD模拟?

博客文章

经常有初学者问,分子对接之后为什么还要跑MD模拟呢?

其实在了解分子对接和MD模拟的基本原理之后,这个问题就自然迎刃而解了。

下面简单解释一下分子对接和MD模拟:

1、分子对接

顾名思义,就是将两个分子采用一定的对接方法结合在一起,是药物设计和分子模拟中非常重要的方法。得到的结果就是两个分子之间可能的结合模式,比如氨基酸之间的相互作用等。但分子对接的局限性在于,只能获得两个分子瞬时的结合模式,分子在环境中是不断运动的,显然分子对接与实际情况有一定的差别。

2、MD模拟

MD模拟,即分子动力学模拟,就是将分子置于特定的环境中,让其自由的运动,进行充分的采样,可以获得分子中所有原子的运动轨迹。所以MD模拟就是尽可能的模拟分子的实际运动情况,进而采用统计学的方法分析分子的结构变化,相互作用的变化等等。

总的来讲,如果把分子对接得到的结果比作“照片”,那么MD模拟得到的结果就是一部“电影”。

2022年5月7日/通过: admin
https://www.modekeji.cn/wp-content/uploads/2018/08/2-2.png 266 360 admin http://www.modekeji.cn/wp-content/uploads/2022/05/MD-logo-300x129.png admin2022-05-07 17:12:292022-05-07 17:14:41分子对接之后为什么要跑MD模拟?

十种分子对接程序的综合评价:基于多种蛋白-配体复合物、采样能力和评分能力的预测精度

博客文章

1. 背景介绍

众所周知,先导化合物的发现是现代药物设计和发现流程中最重要也是最困难的步骤。因此,研究人员开发了许多方法和策略,以期望获得基于目标靶点最有希望的先导化合物。其中,实验室的高通量筛选(HTS)是20世纪90年代初广泛应用的大规模筛选方法,但由于其成本高,且命中率低而不受欢迎。但另一方面,计算机虚拟高通量筛选(vHTS)逐渐引起了先导化合物发现领域研究人员的高度关注,vHTS主要利用高性能的计算资源,高度优化后的软件,以及可购买的化合物数据库。分子对接作为基于结构的虚拟筛选中最重要的方法,可以预测目标靶点与配体的结合模式

在过去20年间,大量的分子对接软件和程序被开发出来,包括Autodock,Autodock Vina,LeDock,rDock,UCSF DOCK,LigandFit,Glide,GOLD,MOE Dock,Surflex-dock等。对于一个分子对接软件来讲,最关键的两部分是采样算法和评分函数,他们分别决定了软件的采样能力和评分能力。据我们所知,目前比较流行的采样算法大致可以分为三类:形状匹配,系统搜索(穷举搜索,分割和构象系综)和随机搜索算法(如蒙特卡洛算法,遗传算法,禁忌搜索方法和群体优化方法)。而流行的评分函数主要可以分为三类:力场,经验和基于知识的评分函数。最近,一些基于量子力学(QM)和半经验QM(SQM)的评分函数被用作评价亲和力趋势以及天然结合构象的确认。随着计算机硬件的快速发展,采样效率的问题可以得到有效或至少部分的解决,但对于可用的评分函数来高精度的预测多种小分子的亲和力仍然是一个巨大的挑战。

由于每个软件都有不同的采样方法和评分函数,因此评估和比较这些程序的分子对接性能是非常重要的。评估的结果可以解释每个分子对接程序的优点和局限性,从而帮助用户在不同的对接程序之间做出合理的选择。到目前为止,已经有人报道了一些评估研究,目的是评估不同分子对接程序和工作流程的准确性。然而,提供评价基准的大多数重要研究都是在2011年之前发表的,最近五年内,类似的比较研究相当有限。在2013年,DAMM-GaN等人发表了一篇来自Community Structure-Activity Resource (CSAR)的关于基准测试的论文,其中记录了20个不同研究小组提交的对盲同系物系列的结合姿势、富集和相对排序结果的评估。毫无疑问,这项工作的结果对开发人员非常有参考意义,但由于软件的对比是匿名的,而且大多数被评估的程序都是定制的版本或内部程序,不容易访问,因此对用户来说可能不太有用。最近,Tuccinardi和他的同事通过考虑十种不同对接程序的一致预测,报告了广泛的Consensus Docking可靠性分析,他们发现Consensus Docking不仅能够比任何单一对接程序更好地预测配体结合模式,而且还能给出对接结果可靠性的提示。随着对接算法的快速发展,许多传统的对接程序已经更新,一些新的对接程序也已经开发出来。然而,相应的评价研究是过时且不足的。一般来说,虽然在过去二十年中已经报道了大量的分子对接软件的比较研究,但仍然很难确定哪个对接程序更适合于特定的靶点。因此,对流行的对接方法和工具的性能进行广泛的评价研究仍然具有非常重要的意义。

在本研究中,我们评估了十个分子对接程序预测配体结合的能力(采样能力),并对结合亲和力(评分能力)进行了排序。评估的对接程序包括五个学术软件(Autodock、AutodockVina、Ledock、Rdock和UCSF DOCK)和五个商业软件(LigandFit, Glide, GOLD, MOE Dock, 和Surflex-Dock).。表1概述了评估的对接程序的特点。大多数商业对接软件都是相当昂贵的,因此预计具有更强资金支持的商业对接软件可能比学术对接软件具有更好的性能。根据我们的评估研究,我们想回答第一个问题:商业对接软件是否比学术软件更加具有优势?在评估的软件中,通过分析1990年至2013年的所有分子对接文献,AutoDock, GOLD 和 Glide是最常用的对接软件。当然,这并不能表示这三款软件比其他软件更加精确。根据我们的评估研究,我们想回答第二个问题:这些广泛使用的对接软件是否比不常用的对接程序具有更好的性能?同时,两个新发布的对接软件,LeDock和rDock也被纳入了评估研究。实际上,我们在日常的对接测试工作中,测试了各种新的免费使用的对接程序,而我们选择Ledock和Rdock的原因是它们具有相对较好的精度和速度。当然,与其他更传统的程序相比,这些新程序可能没有得到很好的验证,它们的性能也是值得怀疑的。因此,根据我们的评估研究,我们想回答第三个问题:传统的对接软件是否比新发布的软件具有更好的性能?

分子对接软件参数

2. 材料和方法

2.1 标准数据集

标准数据集包含2002个具有高分辨率晶体结构和实验结合亲和力数据的蛋白质配体复合物,这些数据是从PDBbind数据库中选择的。最新的PDBbind数据库(2014版)包含超过3400个复合物结构。为了避免在对接计算过程中处理具有非标准残基的蛋白质的失败,所有与任何其他杂原子的蛋白质结构,如辅助因子和金属离子,都采用脚本自动过滤掉。最后,从PDB数据库中选择了2002个蛋白-配体复合物结构,用于我们后续的评价研究。图1显示了2002种复合物中配体的实验结合亲和力及五种分子性质的分布。

图1.评价研究数据集中2002种配体的(A)实验结合亲和力和(B~F)五种分子性质的分布,包括分子量、logP、logS、拓扑极性比表面积(TPSA)和可旋转键数。

2.2 结构准备

为了检验在每个对接程序中实现的采样算法的准确性,每个配体的三个不同的起始构象(分别称为原始、旋转和优化)同时对接到对应靶点的结合位点中。每个配体的原始构象来自于晶体结构复合物中的配体结构,旋转构象来自于将原始构象沿Z轴旋转180度得到,而优化构象来自于将旋转构象用OPLS-2005力场条件进行优化得到。每个分子的旋转和优化构象由基于薛定谔2015软件的Python接口编写的脚本处理得到。每个配体的原子电荷由Antechamber中的AM1-BCC方法计算得到。如果对接软件本身不能计算这种电荷,则采用上述方法计算;否则配体的原子电荷采用相应的对接软件进行计算。每种蛋白质的氢原子和AMBER ff14SB电荷采用Chimera计算完成。对于每个复合物,处理后的蛋白质结构保存为mol2格式文件,处理后的配体结构保存为mol2格式文件和mol格式文件。

2.3 分子对接计算

在我们的标准研究中使用的十个对接软件可以分类为五种学术程序,包括AutoDock(v4.2.6),AutoDock Vina(v1.1.2),LeDock(v1.0),rDock(v2013.1)和UCSF DOCK(v6.7),以及五种商业软件,包括LigandFit(v2.4),Glide(v67011),GOLD(v5.2),MOE dock(v2014.0901)和Surflex-Dock(v2.706.13302)。在本研究中心,每个靶点的对接位点均来自于共晶结构中的配体结合位点。每个配体的对接构象数设置为20,聚类的截断距离设置为0.5Å。我们在研究个别软件包时使用的其他关键参数和评分函数如下:

AutoDock:采用拉马克遗传算法(LGA)或粒子群优化算法(PSO)进行采样,LGA和PSO的大小和迭代数分别为150和27000,在LGA算法中,能量评估数目设置为2500000,而PSO设为250000。对接打分采用默认的打分函数计算得到。

AutoDock Vina:默认优化参数用于构象采样,每次运行只用单线程执行。对接打分由默认评分函数计算。

LeDock:通过模拟退火和进化优化相结合的方法进行构象采样。对接打分由默认评分函数计算。

rDock:采用标准对接协议,即遗传算法(GA)搜索的三个阶段(GA1、GA2和GA3),然后是低温蒙特卡罗(MC)和Simplex 极小化(MIN)阶段,生成低能配体构象。对接打分由默认评分函数计算。

UCSF DOCK:在删除氢原子后,用探针半径为1.4 Å的程序DMS计算每个受体的溶剂可及表面积,然后由sphgen_cpp生成表面的负图像(negative image),在网格计算的过程中,格点间距以及截断值分别设为0.3Å和9999Å。选择配体周围6Å范围内的球体,并对能量网格采用5Å的范围。采用网格评分进行对接打分计算。

LigandFit:采用Dreiding力场计算配体-受体的相互作用能,用于构象生成的MonteCarlo(MC)的步数参数基于可变试验模式的默认值。如“2 500 120, 4 1200 300, 61500 350, 10 2000 500, 25 3000 750” 选择LigScore1、LigScore2、PLP1、PLP2、Jain和PMF评分函数进行对接打分计算。

Glide:标准精度(SP)模式和高精度(XP)模式都用于本次评估,对接采用OPLS-2005力场,SP和XP模式均采用默认打分函数进行对接打分计算。

GOLD:为了对每个配体进行最优的设置,采用100%的搜索效率。例如,对于具有5个可旋转键的配体,大约是30000个GA操作。在我们的计算中,“提前终止”被打开,这意味着只要一定数量的运行结果给出了基本上相同的答案,GOLD将终止对接运行。对接构象的打分采用ChemPLP打分函数。

MOE Dock:采用默认的三角型匹配算法来生成构象,aligning the ligand triplets on the alpha sphere triplets of receptor.最后采用London dG和GBVI/WSA dG两种评分函数进行构象打分。

Surflex-Dock:分子对接采用默认的“-pgeom”协议进行,对接构象采用Surflex-Dock的总分进行排序。

2.4 评估方法

采样算法和评分函数是对接程序的两个重要组成部分,在本研究中,评估了每个对接程序预测配体结合的能力(采样能力)和亲和力的排序(评分能力)。本研究以RMSD(均方根偏差)为主要参数,对每个程序的采样能力进行了评价。当对接构象和晶体结构中的结合构象之间的RMSD低于2.0Å时,认为分子对接是成功的。我们不仅检查了对接分数最高的构象,而且还检查了最接近晶体结构中的结合构象(称为最佳构象)的构象。所有RMSD值都是用薛定谔中的“rmsd.py”脚本计算的。

打分能力,代表了打分函数对特定分子的结合能力进行评估的能力。本研究中,采用Pearson相关系数(RP)和Spearman排序系数(rs)定量评价了评分函数对分子结合能力进行排序的能力。

2.5 蛋白质分类

由于分子对接中使用的任何评分功能都不能为所有蛋白质家族提供可靠的预测,因此本文将被测试的蛋白质分类到不同的蛋白质家族中,并评估对接程序对单个蛋白质家族的预测精度。在这里,我们利用scope50(蛋白质的结构分类扩展),一个扩展的scop51数据库(蛋白质的结构分类),使用基于结构相似性的算法将蛋白质分类为不同的骨架,以实现聚类任务。最后,采用SCOPe指标,将2002个测试的蛋白质中的1705个成功地分配到不同的蛋白质家族中。

3. 结果和讨论

3.1 整个数据集的抽样能力评估

为了对所测试的对接程序进行更真实的评估,将所有配体的优化构象作为分子对接的起始结构。作为一种简单有效的方法来评估对接工具的采样功率,绘制了与预测配体结合姿势和天然配体结合姿势之间的RMSD值的配合物的分数,低于预定的阈值,如图2所示。在所有对接程序中,对接成功率(得分最高和晶体结构构象之间的RMSD小于2),得分最高的和最优的构象如图3a和表1所示。总的来说,如果以配体的优化构象作为分子对接的输入文件,得分最高的姿势成功率约为40%至60%,最佳构象的成功率约为60%至80%。根据得分最高的构象结果,学术软件的表现遵循以下顺序:LeDock (57.4%) ˃ rDock (50.3%) ≈Autodock Vina (49.0%) ˃ AutoDock (PSO) (47.3%) ˃ UCSF DOCK (44%) >AutoDock (LGA) (37.4%),商业软件的顺序如下:GOLD (59.8%) ˃ Glide (XP) (57.8%) ˃ Glide (SP) (53.8%) > Surflex-Dock (53.2%) ˃ LigandFit (46.1%) ˃ MOE Dock (45.6%).商业对接软件的平均成功率分别为54.0%和67.8%。学术软件的得分最高和最佳构象的成功率分别为47.4%和68.4%。从整体来看,商业软件预测配体结合姿势的能力略优于学术软件,但差异并不明显。

图2 蛋白质配体复合物对接的分布图。 当优化配体作为免费程序(A)和商业程序(B)的输入文件时的打分最高的构象;当优化配体作为免费程序(C)和商业程序(D)的输入时的最佳构象。 虚线表示2.0 Å RMSD截断。

在免费对接工具中,Ledock和Rdock在配体姿态预测方面表现出较优的性能,Ledock甚至优于大多数商业程序。正如作者所提到的,Ledock采用模拟退火(SA)和遗传算法(GA)的结合来优化对接配体的位置、取向和可旋转键。SA和GA是两种流行的机器学习算法,已被许多对接程序广泛使用。然而,将这两种算法集成到一个工具中仍然是非常罕见的。我们的结果表明,采用混合采样算法可能是提高对接程序采样能力的一种权宜之计。LeDock是一个新的分子对接程序,我们甚至找不到对接算法的技术细节。但从本研究的结果来看,它具有较高的精度和较好的速度(略快于AutoDock Vina),是虚拟筛选任务的推荐程序。

在Autodock中,采用两种采样方法,包括Lamarckian遗传算法(LGA)和粒子群优化算法(PSO),对蛋白质结合口袋内各配体的结合构象进行优化。如图2a和2c所示,Autodock(PS O)预测的最高得分构象和最佳构象的成功率均明显高于Autodock(LGA)预测的成功率。此外,我们还发现PSO版本的速度比LGA版本快得多。AutoDock Vina,新一代的AutoDock,也包括在我们的评估中。如表1所示,Autodock Vina的预测结果略优于Autodock(PS O),但明显优于Autodock(LGA)。与Autodock Vina开发人员的报告相比,我们可以发现,我们对Autodock(LGA)和AutodockVina的评价结果与他们的发现一致(只比较了LGA版本的Autodock),如“与AutoDock相比,AutoDock Vina显著提高了结合模式预测的平均精度。”

通过比较图2b和2d,我们发现最佳构象的Surflx-Dock成功率为80.0%,但得分最高的姿势的成功率要低得多(53.2%)。对得分最高的姿势和最佳姿势的预测精度之间的巨大差距表明,surflx-dock的打分能力可能不令人满意,需要改进。另一个不可预见的结果是,Glide在使用XP评分模式得到的最佳构象上的甚至比使用SP的评分模式更差。在我们以前的研究中,我们还观察到,在许多系统中,XP评分并不总是比SP评分更好。通过分析Glide SP和Glide XP产生的结合构象,发现XP提供的结合构象的簇数一般小于SP提供的簇数,换句话说,SP比XP模式得到的构象有更多的多样性,这可能部分解释了它在得到最优构象时有更好的表现。

图3 对接能力测试中十个对接程序的成功率(A)和一致率(B)。 以优化配体为输入文件,2.0a为RMSD截断值。

虽然得分最高的姿势和最佳姿势的总体成功率(图3a)可以帮助我们区分测试程序的抽样能力,但它仍然不够全面。在实际情况下,例如在虚拟筛选研究中,得分最高的构象通常被认为是最合理的结合结构。我们发现,得分最高的姿势和最好的姿势的成功率有很大的差异,这表明得分最高的姿势通常不是最好的(天然结合构象)姿势,这主要是由于评分功能的缺点造成的。据报道,一些基于SQM的评分函数可以在虚拟筛选的后期使用,以克服这种不平衡。在这里,一致率被用来评估预测的最高得分构象和最佳构象之间的一致性。一致率被定义为SRtsp/SRbp,其中SRtsp和SRbp是得分最高的构象和最佳构象的成功率,如图3b所示,Glide(XP)和GOLD的一致率分别高达87.7%和82.5%。在某种程度上,这两个程序可能更适合于虚拟筛选研究。

然后,我们分析了具有较大预测误差的失败案例。我们发现,总共有72个晶体结构任何对接程序都无法很好地预测结果(表S1)。我们认为,以下两个原因导致了对接不成功。首先,在表S2中可以发现,在失败案例中,大约82.0%(59/72)的配体不是中性的,这意味着现在的对接方法仍然不足以预测带电体系。第二,配体的较大柔性是导致失败的另一个关键因素。如表S2所示,超过一半(40/72)的配体含有超过10个可旋转的键。

a. 配体柔性对采样能力的影响

配体的可旋转键的数量直接关系到该配体的柔性,这对对接程序的构象采样性能有着至关重要的影响。据我们所知,目前还没有类似的基准研究,根据如此广泛的数据集,根据配体的可旋转键的数量来确定取样能力。图4显示,无论是对得分最高的构象还是最佳构象,当配体的可旋转键数大于20时,大多数对接程序的成功率都显著下降。另一方面,据报道,大多数药物和类药物的可旋转键数小于10。图S1所示的数据表明,在FDA批准的1790种药物中,超过90.0%的药物具有不到10个可旋转键。因此,对接程序在配体上的旋转键计数小于10的对接测试更有评估的意义。如图4所示,Ledock、Rdock、Glide(S p)、Glide(XP)和GOLD在得分最高的构象上表现出更好的性能,而Ledock、Rdock、Glide(S p)和Surflex-Dock在最佳构象上的性能相对较好。

在PDBbind数据库中,一些配体是小肽或肽类似物。肽或肽类似物的性质与蛋白质的性质更相似,比如更高的分子量和更多的可旋转键。一般来说,肽或肽类似物配体更难对接成功。为了进一步研究测试程序对肽或肽类似物的性能,将整个数据集分为两组:规则的有机分子配体和肽或肽类似物配体,数量分别为1843和159个。表2概述了这两种配体的对接成功率。正如我们所预期的,所有对接软件对有机配体的预测明显优于对肽或肽类似物配体的预测。值得注意的是,对于肽或肽模拟配体,Surflx-dock的成功率分别为44.0%和67.3%。

表2 常规有机分子配体和肽或肽模拟配体对接的成功率 如果对接与实验确定的配体构象之间的RMSD小于2.0 Å,则对接构象被认为是成功的。
图4 不同数量可旋转键的配体对接成功率的热图。(a)得分最高的构象,(b)最佳构象。如果对接位与配体的实验构象之间的RMSD小于2.0a,则对接结果被认为是成功的。

b. 配体起始构象对采样功率的影响

据报道,对接计算的结果对配体的起始几何形状非常敏感。当输入配体的起始几何形状与配体的天然结合结构相似时,通过分子对接可以预测出更好的结合姿态。然而,作为一个稳健的对接程序,从配体的不同输入构象产生的对接结合构象应该是相似的。为了检验每个对接程序对起始构象的敏感性,随后对每个配体的三个不同的起始构象进行对接,分别为原始构象,旋转构象和优化构象。相应的对接分别称为原始对接、旋转对接和优化对接。

图5 使用不同的起始构象比较对接的最高得分构象和最佳构象的累积分布。

如图5所示,基于AutoDock、AutoDock Vina、LigandFit和GOLD对接结果的不同起始构象的累积分布具有较大的波动,表明这几个对接程序对配体的初始结构相对敏感。我们发现,原始对接和旋转对接(输入配体结构具有结晶构象的记忆)的姿态预测精度一般优于大多数对接程序的优化对接(输入配体结构‘忘记’结晶构象)。这与Onodera和他的同事报告的结果是一致的,如“如果输入配体结构类似于晶体结构,则通常通过对接程序可以预测更好的构象”。在所有对接软件中,LeDock, rDock, UCSF DOCK, Glide, MOE Dock 和Surflex-Dock对配体的起始构象不敏感,也就是说,在这几个对接程序中实现的采样算法是相当稳健的。

c. 整个数据集的评分能力评估

除了采样能力外,对接程序对不同配体的结合亲和力(评分能力)进行排序的能力也是对接程序的另一个关键问题,因为配体构象的评估和排序是基于对接的虚拟筛选的决定性步骤。通常,评分能力被定义为在对接程序中实现的评分函数的预测精度,以对一系列蛋白质配体复合物的结合能力进行排序。通常,在同一对接程序中集成多个评分功能,以满足不同精度和计算成本的要求。我们为每个程序评估的评分函数在方法部分中描述。得分最高的构象和最佳构象是两种不同类型的“正确”构象,因此,每个程序的得分能力都是基于两者来评估的。

表3总结了整个测试集的对接分数与实验结合亲和力之间的Pearson相关系数(rP)和Spearman排序系数(Rs)。具有最佳得分能力的对接程序是AutoDock Vina,其产生的RP(Rs)分别为0.564(0.580)和0.569(0.584),分别用于得分最高的构象和最佳构象。后面是MOE Dock和GOLD,得分最高构象的相关系数RP(Rs)分别为0.564(0.589)和0.500(0.511),最佳构象的相关系数RP(Rs)分别为0.411(0.457)和0.494(0.513)。乎意料的是,我们发现在得分最高的构象和最佳构象之间的得分能力没有明显的差异,除了MOE Dock。总的来说,测试对接程序对整个测试集的评分能力并不令人满意。根据斯皮尔曼排名系数的得分最高的构象,学术软件的表现可以按以下方式排序:Autodock Vina (0.580) ˃ Autodock (PSO) (0.534) ˃ LeDock (0.462) ˃ UCSF DOCK (0.331) ˃ rDock (0.017),商业软件的顺序为:MOE Dock (0.589) ˃ GOLD (0.515) ˃ Glide (0.473) ˃ Surflex-Dock (0.370) ˃ LigandFit (0.221). 总的来说,与学术软件相比,商业软件没有提高对不同数据集的亲和力排序的能力。此外,识别正确的结合构象的评分函数的良好性能似乎不能保证该函数对亲和力进行排序的良好性能。例如,rdock具有相对较好的抽样能力,但其排名能力相当低;GOLD对得分最高的构象有最好的抽样能力,但它对得分最高的构象的排名能力并不是最好的。显然,没有一个单一的对接程序,其采样能力和评分能力优于所有其他软件。因此,基于对接的虚拟筛选的最佳解决方案是将不同的对接工具组合成一个单一的平台,这可以结合不同工具的优点。例如,我们可以使用Ledock来几乎筛选化学数据库,然后使用Autodock Vina或MOE Dock来重新计算Ledock预测的得分最高的构象。

d. 不同蛋白质家族评分能力的表现

考虑到在不同蛋白质上评分功能的不均匀性,我们根据SCOPe指标将蛋白质分为不同的家族,然后对不同蛋白质家族的测试程序的评分能力进行评估。为了保证试验的统计意义,只选择了6个家族,每个家族均超过50个蛋白质,进行进一步研究。不同蛋白质家族对接分数和实验亲和力的相关系数(RP和RS)如图6所示。包括以下6个家族:which are a.123.1.1 (nuclear receptor ligand-binding domain), b.47.1.2(eukaryotic proteases), b.50.1.1 (retroviral protease), b.50.1.2 (pepsin-like), c.94.1.1(phosphate binding protein-like) 和 d.144.1.7 (protein kinases, catalytic subunit), 可以发现,大多数家族的评分能力比整个数据集的评分能力要好得多(表3)。

图6 所有测试对接软件的评分能力为蛋白质家族超过50个成员。蛋白质家族的蛋白数分别为The total number of a.123.1.1, b.47.1.2, b.50.1.1, b.50.1.2, c94.1.1, and d.144.1.7 is 51, 86, 263, 61, 68, and 113。标准误差是通过随机抽样80%的测试数据集50次来估计的。
表3 评分能力测试中所有对接程序的总体预测精度。

同一对接软件对不同蛋白质家族的评分能力差异很大,例如,Ledock对b.47.1组的Pearson相关系数为0.698和0.770。而b.50.1.1 和c.94.1.1组只有-0.010 和0.176, 另一方面,不同的对接程序在同一蛋白质家族上的表现也是混合的。如图6所示,对于得分最高的构象和最佳构象,autodock、rdock和配体的Pearson相关系数都小于0.500,而对于Ledock、GLide(XP)、GOLD和surflex-dock的Pearson相关系数都在0.700或-0.700左右。这一结果充分说明了选择正确程序的重要性。在特殊情况下,我们发现所有被调查的程序对最大的群体b.50.1的蛋白家族的性能都比其他程序差得多。实际上,家族b.50.1.1中的蛋白质是HIV蛋白酶,有一些报道指出,在评分函数中缺乏对熵项的考虑和实验结合自由能狭窄的分布都可能导致低相关性。

4. 结论

在本研究中,基于具有2002个复合物的数据集,对10个对接程序的采样能力和评分能力进行了评价。GOLD和Ledock有最好的能力来识别正确的配体结合构象(GOLD:得分最高的构象的准确率为59.8%;LeDock:最佳构象的预测准确率为80.8%)。在十个测试程序中,其中五个可以实现50.0%~60.0%的构象预测精度。 值得注意的是,Glide(XP)和GOLD是两个最稳健的构象预测程序,它们具有接近90.0%的一致率。因此,总的来说,配体结合构象在大多数情况下可以通过评估的对接程序来确认。

在测试程序中,其中三个程序,包括Autodock Vina、Gold和MOE Dock,获得了最好的打分能力。打分最高构象的相关系数rp/rs 分别为 0.564/0.580, 0.500/0.515 和 0.569/0.589。然而,整个数据集的对接分数与实验亲和力之间的相关性相对较弱,表明目前的评分函数仍然不够可靠。对不同蛋白质家族评分权的评价表明,同一对接工具对不同蛋白质家族的评分有很大的不同(RP值从0.000到0.800),因此不同的对接软件可以用于不同的蛋白质家族。

我们的评估结果表明,没有一个单一的对接程序比其他程序具有主导优势。将不同的对接工具组合成一个单一的平台可能是实现基于对接的虚拟筛选的更好预测的一种实用方法。总之,我们制定了一个更新的全面对接基准,重点是采样能力和评分能力,我们期望我们的工作能为人们在项目中选择最合适的对接方案提供新的有用参考。

2021年6月17日/通过: wyd
https://www.modekeji.cn/wp-content/uploads/2021/06/图片-11.png 201 554 wyd http://www.modekeji.cn/wp-content/uploads/2022/05/MD-logo-300x129.png wyd2021-06-17 16:26:532021-06-17 16:26:54十种分子对接程序的综合评价:基于多种蛋白-配体复合物、采样能力和评分能力的预测精度

虚拟筛选中的分子对接

博客文章

21世纪以来,随着药物研究的新方法和新技术的发展,大量蛋白质的三维结构被解析出来,大量的靶标蛋白被选做为潜在的治疗靶标进行研究,极大地拓展了分子对接及虚拟筛选方法在药物设计开发中的应用范围。

分子对接方法是基于受体结构的虚拟筛选方法,主要是采用计算机技术来模拟小分子配体与受体之间的结合。分子对接方法能够大量节省药物研究的成本,并且可以有效缩短研发周期。

1、虚拟筛选的意义

虚拟筛选是基于靶点蛋白的三维结构或定量构效关系模型,在已知的小分子数据库中挑选出符合要求的化合物,进而针对特定疾病进行治疗的一种实验方法。虚拟筛选的目标是在已有的分子库中挑选出新的先导化合物,减少化合物的备选数量。

2、虚拟筛选的流程

虚拟筛选的流程主要包括:

  1. 准备化合物数据库
  2. 根据受体结构是否已知,选择合适的虚拟筛选方法
  3. 基于配体的虚拟筛选方法,根据定量构效关系模型或药效团模型进行筛选;若基于受体的虚拟筛选,则根据受体的三维结构进行筛选;
  4. 对筛选的结果进行生物实验测试
  5. 对候选化合物进行临床研究,确定能否作为新药化合物

3、分子对接

分子对接旨在搜寻小分子与蛋白的相互作用位点,使二者结合形成地能构象。分子对接包括三个部分,结合位点的识别,构象搜索算法和打分函数。

分子对接的软件有很多种,包括Autodock、DOCK、FlexX和GOLD等,他们之间的关系如下表所示

4、基于分子对接的虚拟筛选

分子对接技术是基于受体结构进行药物设计的重要方法,也是创新开发药物的重要手段。分子对接是虚拟筛选的核心技术,可以大大减小药物的筛选数量,缩短研发周期。2002年,Gruneberg等通过分子对接虚拟筛选,成功筛选出几种碳酸酐酶抑制剂,抑制活性达到微摩尔水平。

2020年3月13日/通过: wyd
http://www.modekeji.cn/wp-content/uploads/2022/05/MD-logo-300x129.png 0 0 wyd http://www.modekeji.cn/wp-content/uploads/2022/05/MD-logo-300x129.png wyd2020-03-13 17:18:332020-03-13 17:20:33虚拟筛选中的分子对接

YASARA软件完整功能介绍

公司新闻, 博客文章

功能介绍——YASARA View

YASARA View模块可以免费获取,包含交互式观察大分子结构所需的所有功能

  1. 具有高达4K分辨率的全场景抗锯齿的分子图形显示,比基于OpenGL的其他解决方案快10倍;
  2. 支持70多种分子文件格式
  3. 8种不同显示模式随意切换
  4. 光线追踪(Ray-tracing)算法以任意分辨率获得高质量的结构图片(SCI文章级别)
  5. 可同时打开100+个分子结构文件,基于结构或序列对不同蛋白进行叠合,计算RMSD值
  6. 一键测量任意原子之间的距离、角度、二面角
  7. 构建原子、氨基酸、多肽链以及一键突变氨基酸
  8. 自动分配键级,并添加丢失的氢原子
  9. 使用Python脚本语言扩展YASARA的功能,在Python脚本中简单输入“import yasara”即可调用

功能介绍——YASARA Model

在View的基础上增加了结构分析的功能

  1. 具有高达8K分辨率的全场景抗锯齿的分子图形显示,以及高质量的GPU加速
  2. 用MPEG格式编码动画,可粘贴到PPT中
  3. 可同时操作上千个蛋白结构,并独立移动
  4. 分析分子间的接触、氢键、疏水/π-π/Cation-π相互作用
  5. 交互式改变原子间的距离、角度和二面角
  6. 自定义pH值(0-14),并给出分子合理结构
  7. 实时计算并显示van der Waals,分子以及溶剂可及表面的快速算法

功能介绍——YASARA Dynamics

在Model的基础上增加了分子动力学模块

  1. 基于CPU+GPU计算的快速分子动力学模拟算法,以及周期性或非周期性的模拟盒子
  2. 支持Amber力场以及最新开发的NOVA和YAMBER力场
  3. 采用PME方法精确处理长程静电作用
  4. 采用LINCS和SETTLE算法处理键长和水分子
  5. 采用泊松-玻尔兹曼或PME方法计算能量、结合能
  6. 交互式的动力学模拟,可以固定或释放原子,增加约束,切换力场
  7. 即使在配体存在的情况下,也可以一键运行分子动力学模拟(基于GAFF力场)
  8. 一键运行膜蛋白的分子动力学模拟
  9. 采用MOPAC进行半经验MNDO/AM1/PM3量子化学计算
  10. 交互式构建多糖结构,每一步进行能量最小化

功能介绍——YASARA Structure

在Dynamics的基础上增加了分子对接和同源建模

  1. 一键进行分子对接,支持改进版的Autodock和Vina,可以多核运行Autodock
  2. 一键同源建模,选择蛋白序列,即可构建得到蛋白模型,并在显式溶剂中进行优化结构
  3. 基于pH值计算分子的氢键网络,并自动考虑配体
  4. 加入新的力场YASARA和YASARA2,力场中添加了很多基于经验的部分,适于对蛋白结构更加精细的修饰和预测
  5. 可移植FoldX插件,计算点突变,丙氨酸扫描,结合能等
2019年10月29日/通过: wyd
http://www.modekeji.cn/wp-content/uploads/2022/05/MD-logo-300x129.png 0 0 wyd http://www.modekeji.cn/wp-content/uploads/2022/05/MD-logo-300x129.png wyd2019-10-29 15:37:412019-10-29 15:37:42YASARA软件完整功能介绍

AutoDock:当我可视化一个已对接化合物时,该注意些什么?

博客文章

在AutoDock中,当我可视化了一个完成对接的化合物时该注意哪些特征?

第一,检查配体是否匹配受体中的某些口袋。

第二,检查配体中的原子和受体中的原子间是否存在化学匹配。

举个例子,检查配体中的碳原子是否接近受体中的疏水原子、在配体中的氮原子和氧原子是否接近互补氢键原子。

除此之外,考虑你所知道的一切的关于你的系统的特殊情况。举个例子,如果你知道你的酶的行为的相关机理和哪个残基将会被用到,那么检查配体是如何和这些残基进行配对的。在HIV-1蛋白酶中,效果好的抑制剂会以一个类似于过渡态的状态进行结合,使得两个催化天冬氨酸侧链附近出现一个羟基。

2019年9月6日/通过: wyd
http://www.modekeji.cn/wp-content/uploads/2022/05/MD-logo-300x129.png 0 0 wyd http://www.modekeji.cn/wp-content/uploads/2022/05/MD-logo-300x129.png wyd2019-09-06 09:47:372019-09-06 09:47:38AutoDock:当我可视化一个已对接化合物时,该注意些什么?

AutoDock使用问题:AutoDock中配体原子数是否存在限制?

博客文章

在AutoDock中配体分子的大小是否有限制?

在AutoDock中配体分子的原子数量是有限制的。默认情况下,原子的最大数目是2048。

此限制是在源文件“constants.h”中指定的,对应的参数项为“MAX_ATOMS”。如下所示

此文件在路径“autodocksuite-4.x.x/src/autodock-4.0.1/constants.h”下。

该变此参数项即可修改原子数量上限,但是若要修改此参数,需要确保“MAX_RECORDS”项的值和你设置的原子最大数目相同。

2019年9月5日/通过: wyd
http://www.modekeji.cn/wp-content/uploads/2022/05/MD-logo-300x129.png 0 0 wyd http://www.modekeji.cn/wp-content/uploads/2022/05/MD-logo-300x129.png wyd2019-09-05 09:21:052019-09-05 09:21:05AutoDock使用问题:AutoDock中配体原子数是否存在限制?

AtoDock最新版4.2.6分子对接教程用户指南下载

博客文章

此教程,共69页。 AutoDock可以进行柔性配体和柔性受体的自动对接。

教程讲解了什么是AutoDock,如何基本使用AutoDock,包含使用AutoDockTool准备坐标参数文件,使用AutoGrid预计算原子亲和性,使用AutoDock对接配体,使用AutoDockTools分析结果等。还介绍了自由能打分函数,AutoDock各种文件格式及相应的操作,自定义对接协议,对接柔性环等内容。

教程下载链接

AutoDock分子对接教程4.2.6下载

2019年9月4日/通过: wyd
http://www.modekeji.cn/wp-content/uploads/2022/05/MD-logo-300x129.png 0 0 wyd http://www.modekeji.cn/wp-content/uploads/2022/05/MD-logo-300x129.png wyd2019-09-04 09:56:562019-09-04 09:56:56AtoDock最新版4.2.6分子对接教程用户指南下载

AUTODOCK 4 获得对接结果摘要

博客文章

本指南解释了如何使用python脚本“summarize_results4.py”创建一个文本文件,该文件总结了单个目录中所有AutoDock4日志文件的结果。这个脚本的输出是CSV(逗号分隔形式的数据)格式。可选参数可用于设置用于聚合方式的rmsd误差,指定要报告哪些结果。除非指定了引用文件,否则聚合方式将基于配体坐标。(注意:您必须安装了MGLTools)

概览

每个AutoDock 4计算结果都会生成一个对接日志文件,其中包含关于在输入参数文件(dpf)中指定的每次对接“运行”中找到的最佳停靠配体构象的信息。如果有多个处理器可用,它们可以使用相同的输入进行多个AutoDock计算。这些计算结果可以使用具有交互式界面的AutoDockTools (ADT)或命令行界面使用的Python脚本“summarize_results4.py”整合在一起。脚本“summarize_results4.py”可以在MGLTools/MGLToolsPckgs/AutoDockTools/utilities中找到。在shell提示符中,进入此目录,输入脚本的名称并按下<Enter>,即可得到脚本的使用文档,该文档概要地说明了如何使用此脚本。

使用方法

命令提示符下给出的脚本使用文档如下:

方法步骤

1.若未安装MGLTools,请先安装。MGLTools提供图形用户界面和ADT’所需要的脚本。

2.将“MGLTools/MGLToolsPckgs/AutoDockTools/Utilities24”目录下的summarize_results4.py复制到你的工作目录,或确保你的环境变量包括yourpath ,yourpath = local_install/MGLTools/MGLToolsPckgs/AutoDockTools/Utilities24,即MGLTools的安装目录。

3. 在命令行界面使用pythonsh命令来运行“summarize_results4.py”脚本。

pythonsh

pythonsh [yourpath/ or ‘./’] prepare_flexreceptor4.py -r receptor.pdbqt [options]

[yourpath/ or ‘./’]表示你的安装路径

输入

输入目录下应该包含从相同输入得到的对接结果日志文件,这意味着,用相同的配体去对接相同的受体应该使用相同的对接参数。

输出

默认的输出文件名是“summary_of_results”。默认是对此文件进行写入。

选项

1. -t rms tolerance 

在整合结果时,将会使用此rms 误差。其默认是1.0
2. -f rms reference filename. 

使用此文件的配体坐标进行rms计算,而不使用对接日志输入的坐标。此文件必须在用-d指明的文件目录下。
3. -b

只报告“最好”的聚合方式的信息,即所有聚合方式中总能量最低的构象。默认为,对每种聚合方式中的能量最低的构象都进行报告。

4. -L 

只报告具有最多数量对接构象的聚合方式中能力最低的对接构象。默认为,对每种聚合方式中的能量最低的构象都进行报告。

5. -B 

报告具有最多数量对接构象的聚合方式中能力最低的对接构象和所有聚合方式中总能量最低的构象。默认为,对每种聚合方式中的能量最低的构象都进行报告。

6. -o output filename (default is ‘summary_of_results’)

设置输出文件的文件名
7. -a append to output filename

以在尾部添加的形式对现存的输出文件进行写入,默认是对现存的输出文件进行覆盖写入。
8. -u report unbound energy from docking log
9. -r receptor filename

此选项必须指定受体文件。以报告对接构象和受体间氢键的数目,以及两者间的能量变化。受体文件必须在指定目录下。

10. -k 

在已对接的配体和受体间建立氢键。默认不进行此操作。

11. -v verbose output option.

2019年9月3日/通过: wyd
http://www.modekeji.cn/wp-content/uploads/2022/05/MD-logo-300x129.png 0 0 wyd http://www.modekeji.cn/wp-content/uploads/2022/05/MD-logo-300x129.png wyd2019-09-03 10:14:082019-09-03 10:25:34AUTODOCK 4 获得对接结果摘要
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ECD计算 MD模拟 YASARA 一键分子动力学模拟 主客体相互作用 催化机制 催化活性 分子动力学 分子对接 分子对接和MD模拟的区别 分子对接软件 分子模拟 分子模拟综合软件 分子模拟软件 分子识别 可视化分子模拟 同源建模 天然产物 对接软件 简单分子对接 结合自由能 绝对构型 荧光淬灭 药物设计 虚拟筛选 虚拟筛选流程 蛋白突变 蛋白质建模 蛋白质测序 金属蛋白处理

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