技术内容

分子对接(Molecular Docking)是分子模拟的重要方法之一,其本质是两个或多个分子之间的识别过程,该过程涉及分子之间的空间匹配和能量匹配。分子对接方法在分子设计、材料设计等领域有广泛的应用。

采用分子对接方法,主要可以进行以下两方面的研究:

结合模式预测

研究/预测活性小分子与生物大分子/纳米材料之间的相互作用,分析作用模式,初步探索催化作用机制。

 

高通量虚拟筛选

从化合物数据库中快速找到具有潜在活性的小分子,节省实验成本,提高命中率。

 

定量构效关系

定量构效关系(QSAR)是一种基于分子的理化性质参数、结构参数和活性数据,以数学和统计学手段定性研究有机小分子与生物大分子相互作用和有机小分子在生物体内的ADME性质的方法。QSAR广泛应用于化合物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计中。

采用定量构效关系,主要进行以下两方面的研究:

2D-QSAR 3D-QSAR
指导化合物结构改造;

虚拟筛选,发现新型活性化合物。

预测化合物与生物大分子的结合模式;

指导先导化合物结构优化。

3D-QSAR(Pharmacophore)是指化合物分子中对活性起着重要作用的“特征元素”及其空间排列形式。3D-QSAR方法是一种常用有效的分子设计方法。

结合模式预测

研究/预测活性小分子与生物大分子之间的相互作用的关键官能团信息,指导化合物改造。

高通量虚拟筛选

从化学数据库中快速找到具有潜在活性的小分子,节省实验成本高命中率。可作为分子对接前的高效,提富集过滤手段。

 

分子相似性是化学信息学中探索和开发重要的概念之一,也是药物化学的核心主题。分子相似性在化学信息学中的应用涉及化合物的系统比较和相似性度量。相似性度量在基于已知活性化合物进行虚拟筛选鉴定新的候选化合物方面也具有重要意义,其中相似性搜索是广泛应用的方法之一。

 

 

相似性比对

 

研究/预测分子之间的相似程度,比对同一分子不同构象之间的RMSD

 

 

高通量虚拟筛选

 

通过2D/3D相似性方法从化学数据库中快速找到具有潜在活性的小分子,节省实验成本,提高命中率。

同源模建(Homology Modeling)根据模板蛋白,预测目标蛋白的三维结构。对于尚未或者无法获得实验晶体结构的蛋白质,同源模建无疑是一种重要而有效的辅助手段。构建的蛋白模型也可用于后续分子机制的探索。

步骤流程
序列搜索和比对,获得同源蛋白序列和结构;

结构比对,构建目标蛋白三维结构;

利用分子力学方法进行结构优化;

评价蛋白模型的可靠性。

分子动力学(Molecular Dynamics,MD)模拟是一套结合物理、数学和化学的综合分子模拟方法,该方法主要是依靠牛顿力学来模拟分子体系的运动,在由分子体系的不同状态构成的系综中抽取样本,计算体系的热力学量和其他宏观性质。引入量子力学方法后,可将研究领域进一步扩展到反应机理的研究。

我们采用分子动力学模拟方法进行以下多方面的研究:

常规分子动力学模拟

·         研究配体受体复合物体系的相互作用机制:相互作用模式、诱导契合效应、蛋白骨架运动;

·         预测活性小分子的结合自由能(与KiIC50相关),阐明机理或指导结构改造;

·         优化蛋白结构,如对同源模建得到的结构进行结构优化。

其他高级方法

·         膜蛋白分子动力学;

·         拉伸分子动力学(SMD);

·         副本交换分子动力学(REMD);

·         靶向分子动力学(TMD);

·         微动弹性带(NEB)计算。

常见分析内容

·         骨架波动:RMSDRMSF

·         相互作用:氢键、盐桥、角度、二面角、水合作用、相互作用谱;

·         结合自由能:MM/PB(GB)SA

·         构象采样:聚类、PCA、简正模分析、二级结构分析、势能面扫描、优势构象识别;

·         热点残基:丙氨酸扫描、能量分解。

QM/MM

·         研究酶催化机理,常常包含过渡态历程;

·         质子转移、电荷迁移反应过程;

·         诱导发光机理。

量子化学(Quantum Chemistry)计算,采用量子力学的规律和方法来研究化学问题。通过引入量子化学计算,可以使用电子结构模型来研究一系列的化学现象,探究其化学本质,如化学性质预测、化学反应机理研究、分子轨道、波谱预测(IR、UV-Vis、NMR、荧光光谱、ECD、VCD、ROA、ORD、EPR/ESR)等。

我们采用量化计算技术,主要进行以下五方面的研究:

化学反应机理 波谱预测
稳态及过渡态结构优化/确定

反应热、反应能垒及反应动力学

IRUV-Vis

NMREPR/ESR

ECDVCDROAORD

激发态反应
激发态结构确定

激发能、跃迁偶极矩

荧光、磷光光谱

分子性质预测
静电势、电荷分布

偶极矩与可极化率

分子轨道分析

频率分析

热化学性质

电子亲和能、电离势

弱相互作用
氢键、π

范德华作用

盐桥

虚拟筛选(Virtual Screening)利用计算机技术从包含大量化合物的数据库中筛选出有潜力的先导化合物。虚拟筛选已广泛应用于化合物研发中,为全球药企和实验室节省大量的时间成本和试验成本,并且提高命中率。

虚拟筛选主要分为两类:基于受体的虚拟筛选和基于配体的虚拟筛选。分子对接是基于受体的虚拟筛选主要方法之一。相似度搜索和药效团筛选,是两种主要的基于配体的虚拟筛选方法。全面调研靶标的研究背景的基础上,我们灵活整合分子对接、2D/3D相似性搜索、药效团筛选并辅以分子动力学的优势,提供有针对性的虚拟筛选方案

我们理解大多数研究者对虚拟筛选准确率低、假阳性率高的诟病,这些问题通常来自于傻瓜式的操作和对研究体系缺乏充分了解。在整个化合物发现的过程中,布满了各种陷阱,不少是非常隐秘的。我们深谙每种方法都有其固有的缺陷,因此,在充分了解研究体系的情况下,我们通常采用多模型方案与平行和(或)串行的筛选策略,并根据先验的成功概率和后验的命中率仔细挑选策略和设计方案,借助统计学这一强有力的工具,提高我们对筛选策略的成败把握。

我们在虚拟筛选方面有三大优势:

  • 拥有海量化合物的数据库,即时产生基于某种骨架的集中库;
  • 进行严格的筛选能力测试,具有稳定可靠的预测能力;
  • 基于分子对接、药效团、2D相似性、3D相似性和动力学等方式交叉验证。

应用领域

蛋白与小分子的相互作用

采用分子对接、量子力学/分子力学方法研究酶抑制剂/激动剂以及酶催化反应机理

蛋白质的结构与功能

采用同源建模、分子动力学等方法研究蛋白质的自组装和运动参数

虚拟筛选与先导化合物发现

采用三维定量构效关系、相似性搜索、药效团和虚拟筛选等方法获得潜在的先导化合物

有机分子的电子运动

采用分子轨道、电子圆二色谱方法获得手性分子的绝对构型

纳米材料应用仿真

提供材料表面性质、电子性质和磁力学性质等完整的材料计算解决方案

魔德科技技术服务流程

为客户免费提供分子模拟方案,让您的研究思路有条不紊